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Setsuna Mudô, un jeune homme de 16 ans, se meurt d'amour pour sa sœur Sara. Hélas, il sait bien que cet amour est impossible. Il apprend, un jour, qu'il est peut-être la réincarnation d'un archange féminin du nom d'Alexiel, déchu après une guerre qui opposa, au ciel, de nombreux anges. Au même moment, plusieurs étudiants passionnés par un jeu vidéo intitulé « Angel Sanctuary » trouvent la mort dans des conditions mystérieuses. Une série qui met en scène la bataille acharnée que livrent des anges rebelles contre le royaume des cieux !