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La Troisième Guerre mondiale (2099-2126) a ravagé une partie de la Terre, bien que l'arme nucléaire n'ait pas été employée. Les anciennes nations se reforment tandis que de nouvelles puissances apparaissent, et des groupes épars d'humains survivent dans des villes en ruines.

L'histoire commence en 2131. Deunan Knute, jeune et belle guerrière légendaire, survit seule sans aucun moyen de communication avec l'extérieur dans une ville dévastée par la dernière guerre et continue de se battre sans savoir que cette même guerre est terminée depuis peu. Juste après une brève, mais, intense confrontation avec des ennemis non-identifiés, elle est capturée par une équipe de l'ES.W.A.T. (Branche spéciale du S.W.A.T mise en place par le gouvernement d'Olympus utilisant des armures de combat appelés "Landmates" et spécialisée notamment dans la lutte anti-terroriste) dirigée par Hitomi et Briareos, qui l'évacue de cette ville pour la ramener à Olympus.

Elle fait désormais la connaissance de cette même jeune femme qui lui a sauvé la vie, et apprend que son amant et camarade de combat, Briareos, est également à Olympus, mais qu'il a énormément changé physiquement à la suite du dernier conflit mondial. Deunan découvre désormais une ville utopique et très futuriste, peuplée à moitié par des êtres artificiels appelés Bioroïdes dont Hitomi fait partie. À un certain moment, des personnes placées dans les hautes sphères du pouvoir, commencent à s'intéresser à elle, parce qu'elle aurait en sa possession, sans qu'elle le sache, le secret d'« Appleseed ». Cet intérêt commencera à grandir dès que Hitomi et tous les Bioroïdes d'Olympus seront en danger de mort, à la suite d'une attaque terroriste.

Pour sauver Hitomi et éviter ainsi un génocide des Bioroïdes, Deunan devra trouver « Appleseed » avec l'aide de Briareos et de l'ES.W.A.T. Mais de cette manière, et sans le savoir, elle pourrait condamner l'humanité à disparaitre tout en défiant la toute puissante Armée Régulière d'Olympus composée à 100 % d'humains et sous les ordres du général Uranus et du colonel Hades.